분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 관리자 ( 2007-04-02 13:00:18 , Hit : 4099
 새로운 항암제로 기대되는 Rb2/p130 유래 소분자 물질

암 억제 유전자인 Rb2/p130의 간격자 도메인(spacer domain)에서 유래한 소분자 물질이 생체 내(in vivo) 시험에서 암 성장을 저해하는 효과를 입증하여 새로운 항암제의 가능성을 보여주었다고 템플대학의 암연과 분자의학 연구소의 연구팀이 밝혔다. 연구결과는 3월 22일자 발암유전자(Oncogene)에 “A small molecule based on the pRb2/p130 spacer domain leads to inhibition of cdk2 activity, cell cycle arrest and tumor growth reduction in vivo”라는 제목으로 발표되었다. Rb2/p130은 이번 연구를 주도한 동대학 스바로 연구소의 안토니오 지오나노소장이 1990년대 초기에 처음 발견했다.

연구팀은 Rb2/p130의 간격자 도메인의 중간 부분이 사이클린 의존성 카이네이즈(cyclin dependent kinase: cdk) 저해제 역할을 하는 p21 단백질의 아미노산 배열과 유사함을 확인했다. 간격자 도메인은 616번부터 828번까지 총 212개의 아미노산으로 구성되어 있는데 이 중 641번부터 679번 아미노산까지의 부분이 저해효과가 뛰어났다.

Cdk는 진핵세포의 세포주기를 관장하는 주요 효소이다. 정상적인 진핵세포는 신호전달체계(signal transduction pathway)를 통하여 외부에서 성장신호를 받으면 일정 과정의 세포주기에 따라 세포증식이 일어난다. 이 때 cdk는 세포주기의 각 단계마다 특이적으로 발현되는 cyclin이라는 조절단백질과 결합함으로써 기능적 단위체를 형성하게 되며, 이것에 의해 세포주기의 각 단계마다 활성화되는 특이적 cyclin-cdk 복합체가 만들어지게 된다. Cyclin-cdk 복합체의 활성은 여러 기작에 의해서 조절되는데, 그 예로 Cdk는 인산화 또는 탈인산화 되거나 특정 억제 단백질과 결합하기도 하고 cyclin의 분해 (proteolysis) 하기도 한다.

세포주기는 정확한 시간에 정확한 장소에서 진행되도록 조절되게 된다. 만약 발암과 같은 세포주기 동안 심각한 문제가 발생할 경우 세포는 스스로 문제를 해결하려고 시도한다. 이러한 세포주기의 정교한 조절은 cyclin-Cdk복합체를 포함한 여러 조절인자들에 의해 유도된다. 이런 조절 기작의 한 예로, p21 단백질이 있다. DNA가 손상되면 활성화되는 암 억제 유전자(Tumor suppressor gene)인 p53이 p21 유전자 발현을 유도한다. p21은 S-phase를 유도하는 cyclin-cdk 복합체에 결합하여 CDK 4/6/2의 카이네이즈 활성을 저해함으로써 Rb의 인산화를 막는다. 그 결과, 세포는 G1에 머물면서 손상된 DNA를 수리할 시간을 얻게 된다.

지오다노소장은 “우리는 Rb2/p130 간격자 도메인이 p21처럼 cdk2 활성을 저해하는지 시험해보았다. 그 결과 놀랍게도 저해효과를 확인할 수 있었다. 다음 단계로 212개의 전체 아미노산에서 배열을 여러 작은 분획으로 나누어서 p21과 같은 효과를 내는지 시험했다.”라고 밝혔다. 연구팀은 간격자 도메인의 일부 좁은 영역에서 단백질 유사 모티프(protein-like motif)가 존재하며 이를 소분자 또는 펩타이드 형태로 전달할 수 있을 것으로 생각했다.

여러 분획에 대한 시험 결과 Spa310이라 명명된 641번부터 679번까지 총 39개의 아미노산으로 구성된 분획에서 가장 뛰어난 활성을 입증했다. 다음 단계로 연구팀은 실험에서 인공적으로 Spa310을 합성하여 암세포가 이식된 마우스에게 투여했다. 그 결과 암세포의 성장은 저해되었고 크기가 줄어들어서 최종적으로 사라졌다고 한다.

지오다노소장은 이 물질이 인체 내에서 자연 발생하기 때문에 기존 바이오약물의 생산방식대로 대량 생산할 수 있으며 유전자요법에 이용되는 바이러스와 같이 위험한 투여법도 필요없을 것으로 생각하고 있다. 그의 주장에 따르면 Spa310은 새로운 효과적인 항암요법이기 때문에 쉽게 임상시험까지 진행될 것으로 기대된다. 지오다노소장은 “Rb2/p130에 대한 15년간의 연구 끝에 우리는 이 소분자 물질을 도출하게 되었다. 또한, 더 앞으로 연구하여 새로운 암치료제로 개발되게 될 것이다.”라고 밝혔다.

정보출처 : http://www.eurekalert.org/
정보제공 : KISTI 글로벌동향브리핑(GTB)
(본 내용은 한국과학기술정보연구원과 정보이용 협약을 맺고 제공되며 저작권은 한국과학기술정보연구원에 있습니다.)
  









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