분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2007-10-05 04:39:04 , Hit : 5088
 RNAi를 이용한 유전자요법의 안전성 입증

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2007-10-01

MIT와 Alnylam Pharmaceuticals社의 연구진은 Nature 9월 26일자 온라인판에 실린 논문에서, siRNA를 사용한 유전자요법이 안전하다는 것을 증명하였다. 작년 Nature에 실린 논문에서 이와 유사한 요법이 치명적 부작용을 일으킨다는 사실이 알려진 바 있어, 이번 연구에 대한 관심이 증폭되고 있다.

유전자 수준에서 질병 발생의 원인이 해석됨에 따라 유전자를 직접 표적으로 하는 치료법이 활발히 시도되어 왔다. 1990년대 이후, 특정 RNA 서열과 결합해 유전자 전사를 저해하는 안티센스(antisense) 기술은 암과 같은 난치병을 근원적으로 치료할 수 있는 기술로 크게 기대되었으나, 실용화에 이르기엔 해결해야 할 문제가 많은 것으로 알려져 있다. 이 때문에 최근 과학자들의 관심이 안티센스 기술을 대신할만한 새로운 치료방법으로 옮겨가고 있는데, 그 중심에 RNAi(RNA interference: 유전자 간섭)가 있다. RNAi는 특정 유전자의 이중나선 RNA(dsRNA: double-stranded RNA)를 세포 내로 주입하면 그 유전자의 mRNA만을 특이적으로 분해하여 유전자의 발현이 억제되는 현상을 의미한다. 원래 식물(Arabidopsis thaliana)과 선충(C. elegans)에서 발견되었지만, 지금은 전 생물체에서 광범위하게 나타나는 현상으로 밝혀져 있으며, 기능면으로 볼 때 세포가 바이러스의 공격이나 원하지 않는 RNA 전사(傳寫)로부터 자신을 보호하기 위해 구축한 방어 메커니즘으로 여겨지고 있다.

연구진은 RNAi에 초점을 맞추어 연구를 진행하여 왔다. RNAi는 암을 포함한 다양한 질병치료에 응용될 수 있는 무한한 잠재력을 갖고 있다. RNAi는 유전자 기능연구와 유전자 치료 분야에서 유전자 조절연구의 방법론을 완전히 바꾸어 버린 하늘이 내린 수단으로 여겨졌다. 하지만 지금은 RNAi의 능력에 대하여 다시 한번 생각해 볼 때이다. 예컨대, siRNA는 세포 내의 비특이적 인터페론 시스템을 활성화시키기 때문에 우리가 생각한 것만큼 특이적이지 않다는 연구결과가 나와 있으며(GTB2003091082), 더욱이 작년 Nature에 실린 논문에서 "고용량의 shRNA(hairpin RNA)로 인하여 실험마우스가 사망하였다."는 사실이 발표되어(Nature 441, 537-541, 25 May 2006), 많은 RNAi 연구자들을 긴장시켰다. "우리가 사용한 것은 합성된 siRNA로서, 선행연구에서 사용된 shRNA와는 다르다. 그러나 siRNA가 shRNA와 동일한 독성을 지닐 수 있다는 가능성을 완전히 배제할 수 없었던 것은 사실이다."라고 연구진은 말했다.

연구진에 따르면, 기존의 RNAi 연구는 다음과 같은 문제점을 갖고 있다고 한다. (MIT/Alnylam의 연구진을 포함한) 많은 RNAi 연구자들은 역전사바이러스를 이용하여 shRNA의 전구체(shRNA를 코딩하는 유전자)를 세포의 DNA에 전달하는 방법을 사용한다. 이 유전자가 세포의 DNA에 통합되면 shRNA가 합성되어 핵으로부터 세포질로 방출되며, 그것은 세포질 내에서 계속 처리된다. 선행연구에서 고용량의 shRNA가 세포의 miRNA경로를 차단하는 문제점이 발생한 것은, 그것이 내인성miRNA경로(endogenous miRNA pathway)와 동일한 경로를 사용하였기 때문이다. 물론 저용량의 shRNA는 독성을 나타내지 않지만, shRNA의 용량을 안전한 수준으로 제어하는 것은 매우 어렵다. 왜냐하면 일단 숙주세포의 DNA에 통합된 shRNA 유전자는 장기적으로 발현되기 때문이다.

연구진은 siRNA를 화학적으로 합성한 다음 새로운 RNA전달시스템을 사용하여 충분한 양의 siRNA를 원하는 위치에 도달시킴으로써 표적유전자를 침묵시키는 데 성공하였다. 구체적으로, 연구진은 마우스와 햄스터의 간세포에 존재하는 표적유전자(apolipoprotein B, factor VII)의 80%를 침묵시키는 놀라운 성과를 거두었는데, 이 과정에서 간세포에 발현되는 3 가지의 miRNA(miR-122, miR-16, let-7a)의 수준에는 유의한 변화가 없었으며, miRNA의 활성에도 별다른 영향을 미치지 않았다. 연구진에 의하면, siRNA가 세포 자체의 miRNA경로를 간섭하지 않은 것이 shRNA와 같은 부작용을 초래하지 않은 원동력이 되었다고 한다.

이번 연구는 siRNA를 직접 세포질에 전달하는 방법을 사용하였기 때문에 miRNA의 내인성 방출경로와 경합(競合)하지 않는다는 장점이 있다. "내인성 miRNA 경로의 하류경로(downstream)를 이용한다면 miRNA경로를 방해하지 않을 수 있다. 우리는 합성 siRNA를 이용하여 이를 입증하였으며, 정확한 용량과 효과지속시간까지도 파악하였다. 또다시 독성문제가 재현된다면 언제라도 용량을 줄이거나 작용을 중단시키는 것이 가능하다."고 연구진은 말했다. 연구진이 사용한 새로운 RNA전달시스템의 구체적 내용은 후속논문을 통하여 공개될 예정이지만, 이번 연구는 RNAi의 발전을 가로막고 있던 안전성의 문제를 해결함으로써, RNAi를 이용하여 암 등의 불치병을 치료하려는 연구에 불을 지필 전망이다.

SOURCE: "Effective RNAi-mediated gene silencing without interruption of the endogenous microRNA pathway", Nature advance online publication 26 September 2007.







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