분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2009-03-20 09:14:40 , Hit : 5103
 잠복상태의 HIV를 재활성화시키는 항암제 SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid)


KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-03-17

지난 수년 동안 항역전사바이러스 치료제의 칵테일요법을 통한 고강도항역전사바이러스요법(HAART: highly active antiretroviral therapy)은 HIV 감염을 관리가능한 만성의 상태로 전환시키는 데 성공하였다. 그러나 HAART는 HIV 감염을 근본적으로 치료하는 방법은 아니다. 항역전사바이러스제는 활성형 감염을 표적으로 하기 때문에, HIV가 잠복상태로 들어가면 이를 찾아낼 수 없다. HIV는 T세포의 내부에 숨어 수십 년 동안 잠복상태를 유지하면서 새로운 감염의 기회를 노린다. 따라서 HIV를 `사냥`하기 위해서는 새로운 `사냥개`가 필요하다. UCSF 의대의 연구진은 잠복상태의 HIV를 깨우는 새로운 화합물을 발견하여 Journal of Biological Chemistry 3월호에 발표하였다. 이 화합물은 마치 사냥개가 수풀을 휘젓고 다녀 숨어 있는 새를 날아오르게 하는 것처럼, 잠복상태의 HIV를 깨워 면역세포의 공격에 노출시키는 역할을 한다고 한다.

"HAART는 혈중의 HIV 수(數)를 매우 낮은 수준으로 낮출 수 있다. 그러나 HAART는 활동중인 바이러스만을 제거할 수 있을 뿐이며, 일부 바이러스는 잠복상태에 들어가 끈질기게 생명을 유지한다. 그러다가 HAART를 중단하면 혈중의 바이러스가 신속히 증가하는데, 이는 항역전사요법만을 이용해서는 HIV를 박멸할 수 없다는 것을 의미한다. HIV의 DNA는 휴식중인 기억 T세포(memory T cell)의 DNA에 안정적으로 통합되어, T세포가 사멸할 때까지 지속적으로 그 속에 머무를 수 있다. 이러한 방식으로 생존하는 HIV의 반감기는 44개월에 달하는데, 이 경우 HAART를 이용하여 HIV를 뿌리뽑으려면 70년의 세월이 필요하다는 계산이 나온다. 따라서 잠복중인 HIV를 제거하는 새로운 치료전략의 개발이 시급한 과제로 대두되고 있다."고 연구진은 말했다.

바이러스가 기억 T세포 안에 둥지를 틀고 잠복하는 과정에는 여러 가지 요인이 관여하는데, 그 중에서도 HIV의 전사를 억제하는 것이 가장 큰 역할을 하는 것으로 알려져 있다. HIV의 전사를 억제하는 메커니즘에는 전사간섭(transcriptional interference), 아세틸화나 메틸화를 통한 염색체 리모델링, NF-κB의 결핍 등이 있다. 이러한 전사억제 메커니즘이 제거되어 잠복상태에서 깨어난 바이러스는 면역계나 HAART에 발각되어 생명을 잃게 된다. 따라서 면역세포 중에 잠복중인 HIV를 재활성화시키기 위하여, 전사차단 메커니즘을 길항하는 다양한 접근방법들이 사용되어 왔다. 그러나 광범위한 면역활성화는 HIV의 새로운 감염표적을 증가시키기 때문에, 면역세포들을 활성화시키지 않고 HIV의 전사만을 유도하는 것이 바람직스럽다. 예컨대 IL-2나 抗CD3 항체의 경우 잠복한 HIV에는 별 영향을 미치지 못하고 심각한 부작용만을 초래한 전력이 있다. 이에 따라 IL-7, 프로스트라틴(prostratin; GTB2008050095), 발프로산, HMBA(hexamethylene bisacetamide) 등의 다양한 활성화제가 제시되어 왔다. 이러한 화합물들은 HIV의 증식을 자극하지만 T세포의 활성화에는 제한적인 영향만을 미치기 때문에, 연구자들의 관심을 모으고 있다.

P-TEFb(positive transcription elongation factor b)는 세포의 핵심적인 전사기구이며, HIV의 전사를 위해서도 필요하다. P-TEFb는 바이러스의 전사활성화제인 Tat에 의해 HIV의 LTR(long terminal repeat)로 동원된다. 그러나 P-TEFb는 잠복중인 HIV에 감염된 T세포 안에서는 HIV의 LTR로 동원되지 않는다. P-TEFb는 두 개의 서브유닛으로 구성되어 있는데, 그 중 하나는 촉매서브유닛인 Cdk9(cyclin-dependent kinase 9)이고, 다른 하나는 조절 서브유닛인 CycT1(cyclin T1)이다. P-TEFb는 세포 안에서 SC(small transcriptionally active complex)와 LC(large inactive complex)라는 두 개의 독특한 복합체로 존재한다. 후자의 경우 HEXIM1 또는 2(inhibitory hexamethylene bisacetamide-induced protein 1 or 2), 7SK small nuclear RNA, BCDIN3(methyl phosphate capping enzyme), LARP7(La-related protein 7) 등과 결합된 상태로 존재한다.

SC와 LC는 세포 안에서 균형을 이루는 것이 보통이지만, 자외선, 악티노마이신 D, DCRB(5,6-dichloro-1-β-D-ribofuranosyl-benzimidazole)은 이러한 균형을 파괴할 수 있으며, 이 경우 P-TEFb가 LC로부터 유리된다. 따라서 P-TEFb를 LC로부터 유리시키는 것은 바이러스의 증식을 촉진하는 훌륭한 전략이 될 수 있다. 실제로 자외선과 악티노마이신 D는 P-TEFb를 경유하여 HIV의 전사를 활성화시킨다. 선행연구에 의하면, HMBA 역시 LC로부터 P-TEFb를 LC로부터 유리시키는 것으로 밝혀진 바 있다. HMBA는 HAART 치료를 받은 환자로부터 채취된 T세포에서 바이러스의 증식을 자극하는데, 이 과정에서 PI3K/Akt 경로에 관여하는 것으로 알려져 있다. 그러나 문제는 HMBA가 인간에게 사용하기에는 적합하지 않다는 점이다.

연구진은 HMBA와 유사한 계열의 화합물인 SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid)에 눈을 돌렸다. SAHA는히스톤탈아세틸화제(HDAC) 저해제로서, 보리노스타트(Vorinostat)라는 상품명으로 시판되고 있으며, FDA에 의해 림프종(2006년), 백혈병(2007년)의 치료제로 승인을 받았다.(GTB2008070304) SAHA는 적응증 외(off label)로 폐암, 뇌종양, 결장암 등의 치료에도 쓰이고 있다. 연구진은 SAHA가 잠복중인 HIV를 재활성화하는지를 확인하기 위하여 실험에 착수하였다. 연구진이 잠복성 HIV에 감염된 T세포에 SAHA를 투여한 결과, P-TEFb가 LC로부터 유리되어 HIV의 LTR로 이동하였으며, 이 과정에서 PI3K/Akt가 관여하는 것으로 밝혀졌다. 흐름세포측정(flow cytometry)을 이용하여 단일세포의 단백질 인산화를 분석한 결과, SAHA는 다양한 T세포집단(기억 T세포 포함)에서 이러한 경로를 자극하는 것으로 확인되었다.(기억 T세포는 말초혈액에서 잠복성 HIV를 저장하는 가장 중요한 아지트이다.) 연구진은 HAART 치료를 효과적으로 마친 환자로부터 채취한 말초혈액의 단핵구세포에서도 SAHA를 이용하여 HIV의 증식을 자극할 수 있었다. 연구진은 이상의 연구결과를 종합하여, "SAHA는 FDA의 승인을 받은 약물로서, HAART 치료를 받은 환자의 T세포에 잠복하고 있는 HIV를 재활성화함으로써, 항역전사요법의 효과를 증진시킬 수 있는 효과적이고도 안전한 수단이다."라고 결론을 내렸다.








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