분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-12-29 08:14:08 , Hit : 4915
 약물저항성 암을 초래하는 새로운 메커니즘 발견: Bcl-xL의 탈아미드화 억제

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-12-25

영국 바브라함 연구소(Babraham Institute)의 연구진은 New England Journal of Medicine 최신호에 발표된 논문에서, 약물저항성 암을 발생시키는 새로운 메커니즘을 발견하였다고 발표하였다. 연구진은 DNA 손상이 정상세포와 암세포에 미치는 영향을 중점적으로 연구해 왔다. 그 결과 DNA가 손상된 세포는 아폽토시스 경로를 밟는 것이 정상적 수순이지만, 특정 암의 경우 이러한 경로가 차단되어 약물저항성이 발생한다는 것을 알게 되었다고 한다. "DNA 손상은 세포의 일생에서 흔히 발생하는 사건이다. 예컨대 세포분열시에 DNA가 잘못 복제될 수도 있고, 환경요인(흡연, 자외선 등)에 의해 DNA가 손상될 수도 있다. DNA가 손상되면 세포는 회복메커니즘을 가동시킨다. 그러나 DNA 손상이 회복되지 않으면 해당세포는 아폽토시스의 표적이 된다. 이처럼 「DNA 손상 회복」과 「아폽토시스」는 인체가 세포의 암화(癌化)로부터 자신을 보호하는 자연적 메커니즘이다. 그러나 암화되는 세포는 회복경로와 아폽토시스경로를 모두 회피하여 손상된 세포의 생존을 도모한다."고 연구진은 말했다.

연구진은 만성골수성 백혈병(CML)과 진성적혈구증가증(PV: polycythemia vera) 환자로부터 채취된 암세포를 정상세포와 비교검토하였다. 연구 결과, 정상세포의 경우 DNA 손상은 수소펌프(NHE-1: sodium?hydrogen exchanger isoform 1)를 활성화시켜 세포 내의 pH를 상승시키는 것으로 나타났다. 그리고 pH 상승은 Bcl-xL 단백질의 작용에 영향을 미쳤다.(Bcl-xL은 생존단백질로서, 아폽토시스를 억제하는 것으로 알려져 있다.) 즉 알칼리환경(pH 상승)이 진전되면 탈아미드화(deamidation)가 일어나 Bcl-xL을 자살모드로 전환시켜 손상된 DNA를 사멸시켰다. 그러나 연구진은 암세포의 경우 이러한 경로가 저해되며, 그 중심에는 타이로신카이네즈가 자리잡고 있다는 것을 발견하였다.

인간의 암을 초래하는 발암성 타이로신카이네이즈(oncogenic tyrosine kinases: 비정상적으로 활성화될 경우 발암의 원인이 되는 효소)는 30가지 이상이다. CML과 PV 역시 발암성 타이로신카이네이즈에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. CML을 초래하는 타이로신카이네이즈는 BCR-ABL이며, PV를 초래하는 타이로신카이네이즈는 JAK-2(Janus tyrosine kinase-2)이다. 이 카이네이즈들은 정상세포를 암화시킬 뿐만 아니라, 암화된 세포가 화학요법과 방사선요법에 대한 저항성을 갖게 도와준다. 연구진은 이 카이네이즈들이 Bcl-xL의 탈아미드화경로를 차단한다는 것을 밝혀내었다. "이번 연구는 탈아미드화가 인간세포의 암화에 영향을 미친다는 것을 입증한 최초의 연구이다. 이번 연구는 암세포가 DNA 손상을 축적시켜가면서도 아폽토시스를 당하지 않는 메커니즘을 해명하는 새로운 통찰력을 제공한다. 이는 발암유전자의 작용방식을 이해하고, 미래의 암 치료법을 개발하는 데 많은 도움을 줄 것으로 기대된다."고 연구진은 말했다.

항암요법의 상당부분은 화학요법이나 방사선요법을 이용하여 암세포의 DNA를 손상시켜 아폽토시스 경로를 밟게 하는 방법에 의존하고 있다. 그러나 타이로신카이네이즈에 의해 발생한 암은 종종 항암요법에 저항성을 보이는 경우가 있는데, 이를 유전자독성 저항성(genotoxic resistance)이라고 부른다. 다행히도 카이네이즈 저해제(발암성 카이네이즈를 저해하는 항암제)들이 임상적으로 사용되는 빈도가 증가하고 있지만, 카이네이즈의 돌연변이가 카이네이즈저해제를 무용지물로 만드는 사례가 종종 발생하고 있다.

연구진은 타이로신카이네이즈에 의해 억제된 Bcl-xL의 탈아미드화 경로를 다시 활성화시켜 암세포의 아폽토시스를 촉진하는 방법을 제시하였다. 그 방법은 세포 내부의 pH를 인위적으로 증가시켜 Bcl-xL의 탈아미드화를 촉진하는 것이다. 연구진은 이마티닙(imatinib)에 저항성을 가진 CML 환자로부터 채취한 암세포를 대상으로 이러한 방법을 적용해 보았다. 연구진이 CML 세포를 분석한 결과 이마티닙은 Bcl-xL의 탈아미드화 경로를 복구시킬 수 없었다. 그러나 연구진이 유전자 조작을 통하여 약물저항성 CML의 NHE-1 수준을 증가시키자, 암세포는 아폽토시스 경로를 밟는 것으로 나타났다. 따라서 연구진은 "NHE-1 경로를 활성화시켜 세포 내부의 pH를 증가시킴으로써, Bcl-xL의 탈아미드화를 촉진시키고 암세포를 아폽토시스시킨다."는 새로운 암 치료방법을 제시하였다.

이번 연구는 약물저항성 암(유전자독성 저항성 암)이 발생하는 과정을 규명하고, NHE-1/Bcl-xL 신호전달경로를 조절함으로써 약물저항성 암을 치료하는 새로운 방법을 제시함으로써 CML과 PV는 물론 Bcl-xL의 이상과 관련된 다양한 암의 치료법을 개발하는 데 새로운 통찰력을 제시한 것으로 평가된다.

SOURCE: "Inhibition of the Bcl-xL Deamidation Pathway in Myeloproliferative Disorders", New England Journal of Medicine, Volume 359:2778-2789 December 25, 2008.

【그림설명】Bcl-xL의 탈아미드화를 저해함으로써 나타나는 효과:
A) 정상인의 경우: DNA 손상에 따라 Bcl-xL이 탈아미드화되고, 이는 Bcl-xL의 抗아폽토시스능력(BH3만 있는 아폽토시스단백질을 고립시키고 저해하는 능력)을 감소시켜 아폽토시스를 촉진한다. B) CML이나 PV 환자의 경우: BCR-ABL 융합카이네이즈와 JAK2 V617F가 각각 돌연변이를 일으켜, Bcl-xL의 탈아미드화가 저해되고, 이는 아폽토시스를 감소시킨다.
☞ dBcl-xL: 탈아미드화된 Bcl-xL, 흑색 가로화살표의 굵기는 Bcl-xL의 탈아미드화의 정도를 반영한다; BH3: Bcl-2 homology 3







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