분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2009-02-05 08:20:32 , Hit : 5036
 간염 바이러스 C 에 대한 인터페론 치료 와 miR-122 레벨

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-02-02

  
간에 특정한 miR-122를 포함하는 몇 가지 microRNAs (miRNAs)는 hepatitis C virus (HCV)RNA의 복제를 조절하고 인간 간암세포에서 interferon (IFN)에 반응하는데 관여한다고 보고 되었다. 스위스 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research의 Witold Filipowicz 박사 연구팀은 IFN 치료를 받고 있는 만성 감염 C (chronic hepatitis C, CHC) 환자의 간 생체 조직을 분석하여 miR-122 발현과 바이러스 양과는 관계가 없고 나중에 IFN 치료에 대한 바이러스 반응이 없는 환자에서 현저히 감소된 치료 전 miR-122 수준을 관찰했다(Nature Medicine 2009, 15;31). 검사한 다른 miRNAs는 단지 미세한 변화를 보였고 이러한 결과는 CHC 치료를 위해 miRNA가 목표물이 될 수 있음을 암시하고 있다.

간에 특정하고 풍부하게 존재하는 miRNA인 miR-122는 세포 배양된 HCV를 생산하는 인간 간암세포인 Huh7 세포에서 HCV RNA의 효과적인 복제에 핵심적이라고 보고 되었다(Science, 2005, 309:1577와 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104:12884). 이러한 관찰은 HCV 감염에서 miR-122의 역할과 치료 목표물로써의 잠재성을 평가하는데 중요한 단서를 제공하고 있다. 현재 임상적으로 사용되는 pegylated IFN-a (pegIFN-a) 와 ribavirin로 구성된 CHC 치료법은 환자들 중 약 55% 정도로부터 지속적인 바이러스 반응을 보이고 있다(Lancet, 2001, 358:958 와 N. Engl. J. Med. 2002, 347:975). 최근에는 miR-122 와 몇 가지 다른 miRNAs 레벨이 Huh7 세포와 생쥐의 간세포에서 IFN 에 의해 조절되고 miRNAs 는 시험관에서 HCV RNA 복제에 대한 IFN에 대한 최소한의 효과를 매개한다고 보고 되었다(Nature, 2007, 449:919). 현재까지 진행된 HCV 복제에 관한 연구에서 miR-122의 역할에 대한 결과는 대부분 배양된 세포를 이용한 것이었다.

연구팀은 CHC 치료를 받고 있는 42 명의 환자로부터 간 생체 조직의 miR-122 와 다른 miRNAs를 정량적 PCR (quantitative PCR,qPCR) 방법을 이용하여 비교 분석했다. 연구팀은 12 주에서 바이러스의 양이 2 배 이상 감소되고 IFN-a 치료에 반응을 하지 않는 환자(primary nonresponder (PNR) subjects)는 동일 시점에서 IFN-a 에 강한 반응을 하고 HCV-RNA 가 감지되지 않은 환자(complete early virological responder, cEVR)보다 miR-122 수준이 현저히 낮았다. 연구팀은 PNR 환자들이 치료전에 이미 간에서 활성화된 IFN에 영향을 받고 있는 시스템을 갖고 있었고 pegIFN-a 주사에도 IFN 이 조절하는 유전자들 (IFN-regulated genes, IRGs)의 발현에 뚜렷한 변화를 관찰할 수 없었다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008, 105:7034). IFN 치료에 반응을 보이지 않은 환자들에서 관찰된 miR-122 레벨의 감소는 MIRN122 가 음성적으로 조절되는 IFN 목표 유전자일 가능성을 제기하고 있다. 실제로 miR-122는 IFN-b 치료 시 28 시간이내에 감소되었고 이러한 감소는 Huh7 세포에서 IFN의 항바이러스 효과에 기여한다는 것을 의미하고 있다(Nature, 2007, 449:919).

연구팀은 나중에 IFN 치료에 반응을 보이지 않은 환자들은 일반적으로 반응을 보이는 환자들에 비해 몇 배 낮은 수준의 치료 전 miR-122를 갖고 있음을 관찰했다. 또한 pegIFN-a 는 주사 4 시간 후 조사한 환자들의 간에서 추출된 miR-122이나 다른 miRNAs 수준에 심각한 영향을 주지 않았다. 또한 간세포 내의 miR-122 와 HCV RNA 수준 간의 양성적 관계는 관찰되지 않았다. Huh7 세포에서 HCV 의 복제에 관한 결과, 즉 miR-122의 감소는 바이러스의 양을 감소시키고 치료를 촉진시켜야 한다는 이론을 바탕으로 할 때 이러한 발견은 의외다. 따라서 시험관에서 얻은 결과는 CHC 환자에게 적용할 때는 이러한 차이점을 고려해야만 한다. 모든 CHC 환자에서 HCV 지속을 위해 miR-122 가 실제로 필요한 경우, IFN 치료에 반응을 보이지 않은 환자들에서 낮은 miR-122 레벨은 miR-122 antagomirs (Nature, 2008, 452:896)의 사용을 포함하는 간염 바이러스 C 에 대한 치료제 개발 연구에 잠재적 도움을 줄 수 있을 것이라고 연구팀은 설명하고 있다. 이번 연구 결과는 cEVR 환자보다 PNR 환자들에서 현저히 낮게 발현되는 miR-122가 이미 활성화된 IRGs (Gastroenterology, 2005, 128:1437 와 Gut, 2008, 57:516)와 함께 IFN 치료의 결과를 예측하는데 적절하고 사용하기 용이한 표식이 될 가능성을 제시하고 있다.







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