분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2013-12-06 16:09:30 , Hit : 2119
 C형 간염 바이러스의 E2 외피 당단백 구조

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2013120132&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-12-06      
          
스크립스연구소(The Scripps Research Institute (TSRI))에 있는 과학자들이 C형 간염 바이러스가 간 세포들을 감염시키기 위해서 사용하는, 그 바이러스의 중요한 부분을 지금까지 중 가장 자세하게 밝혔다. 이 새로운 자료는 이 단백질의 예기치 못한 구조적인 특징들을 밝히고 효과적인 C형 간염 백신을 만들기 위한 노력에 크게 도움이 될 것이다. 저널 사이언스에 11월 29일호에 게재된 그 발견은 E2 외피 당단백(E2 envelope glycoprotein)으로 알려진 단백질에 초점을 맞추고 있다.

“우리는 이 발견에 흥분했다. 높은 해상도의 E2 구조를 얻는 것은 매우 어려워서 몇 년 동안 힘겹게 일해서 마침내 이를 이루었다”고 TSRI 조교수 Mansun Law와 Andrew B. Ward와 함께 새로운 연구의 선임저자이며 TSRI의 구조생물학 Hansen 교수인 Ian A. Wilson이 말했다.

성공적인 C형 간염 백신은 E2 단백질을 표적으로 하게 될 것 같다. 과학자들은 이미 넓은 범위의 바이러스 종들을 중성화시키는 방식으로 E2에 결합할 수 있는 희귀한 항체들을 환자들로부터 분리했다. “이 매우 어렵운 과학적인 문제를 해결하기 위해서 우리팀이 6년이 걸렸지만, 우리는 포기하지 않았다. 이제 우리는 이들 결합 부위들의 구조적인 세부사항들을 가시화할 수 있기 때문에, 우리는 그것들을 모방하는 백신 분자들을 디자인할 수 있다”고 Law는 말했다.

침묵의 살인자
C형 간염에 대항하는 효과적인 백신에 대한 긴급한 필요가 오랫동안 있어왔다. 한 때, 고립된 지리적인 영역에 국한되었던 이 바이러스는 20세기 동안에, 주로 수혈, 살균되지 않은 의학 장비들, 재사용된 피하 주사 바늘들을 통해서 전세계적으로 퍼졌다. 비록 병원들이 1990년대 초 이래로 C형 간염 바이러스(HCV)에 대해서 혈액 제품들을 스크린했지만, 현재 2억 명의 사람들이 그 바이러스를 품고 있는 것으로 생각된다. 이들은 미국에 있는 3백만 명 이상의 사람들을 포함하는데, 여기서 이 바이러스는 매년 HIV보다 더 많은 사망의 원인이 된다.

HCV는 사람을 감염시켰을 때 전형적으로 증상이 없거나 거의 없기 깨문에 그렇게 널리 퍼질 수 있었다. 많은 사례들에서, 그것은 간에 장기 감염되어, 간경화증(liver cirrhosis)이나 암이 생길 때까지 그것을 수십 년 동안 서서히 손상시킨다. “그것은 ‘침묵의 살인자’라고 알려져 있다”고 Law는 말했다. 비싸고 위험이 큰 간 이식은 종종 환자의 생명을 살리기 위한 유일한 방법이다. 어떤 항바이러스 약물들은 만성 HCV 감염을 치료하고 심지어 고치는데 쓸모가 있지만, 보다 효과적인 방법들은 매우 비용이 많이 든다?그리고 대부분의 HCV-양성인 사람들은 심지어 자신들이 감염되었고 치료가 필요하다는 것을 알지도 못한다.
HCV 백신은 새로운 감염을 예방함으로써 전세계적인 유행병을 끝낼 수 있을 것이다. “사람들이 젊고 건강할 때 사람들에게 줄 수 있고, 그래서 그들은 HCV와 연관된 간 질환들에 걸리는 것을 걱정할 필요가 없을 것”이라고 Ward가 말했다.

그러나, HIV와 다른 바이러스들과 같이, HCV는 면역계를 피하기 위해서 여러 가지 효과적인 대항조치들을 이용한다. 이것들은 E2단백질에 있는 빠르게 돌연변이를 만드는 영역을 포함하는데, 이것은 하나의 HCV 종에 대한 항체들이 전형적으로 다른 종들에는 효과가 없게 한다. E2 단백질은 또한 비교적 항체가 없는 당 분자들로 그 자신을 덮는다.

이들 바이러스 대응조치들에 맞서기 위해서, 과학자들은 HCV의 고해상도 원자 구조, 특히 E2와-종에 따라서 크게 다르지 않은- 그것의 CD81 수용체 결합 부위를 “보기” 원했다. 최근에, Law의 연구실과 다른 이들이 E2의 비교적 보존된 영역을 잡을 수 있어서, 상당 부분의 HCV 종들의 감염성을 막는 항체를 분리해내었다. 이론상, 몸이 유사한 항체들을 만들도록 촉진하는 백신은 대부분의 HCV 감염 위험으로부터 효과적이고 저렴하게 사람들이 면역력을 갖게 할 것이다.

다루기 힘든 E2
그러나, 백신에서 이들 항체-결합 부위들을 정확하게 모방하는 것은 먼저 그들의 고-해상도 구조들을 결정하는 것을 의미하는데, 이것은 시도하는 것조차도 어려웠다. “보통 배양된 세포들에서 E2 단백질을 발현시키려고 한다면, 그것을 쓸만한 양으로 발현시킬 수 없거나 또는 할 수 있었도, 그것이 응집해서 큰 덩어리가 된다”고 이 연구의 저자였던 Wilson 실험실에 있는 연구원인 Leopold Kong이 말했다.

지난 몇 년 동안에, Kong과 그의 동료들은-이 단백질이 그렇게 쉽게 응집하지 않고 또, 항체 결합 부위가 유지될 수 있도록 충분히- E2를 변형시키기 위한 맞는 방법을 찾기 위해서 수십 건의 실험을 해왔다. 이것은 이 단백질이 X-선 결정학이라고 알려진 기술로 그 구조를 알아낼 수 있을 만큼 충분히 순수하고 녹을 수 있게 해줄 것이다. “그것은 엄청나게 힘든 일이었다. 이것은 가장 어렵고 불안정한 바이러스 당피 단백질들 중의 하나”라고 Ward는 말했다.

마침내 그 팀은 글리칸(glycans, 당 분자들)과 외부의 가변적인 줄기 조각들을 제거한 약간 변형된 E2-E2 코어(core)-의 형태를 가지고 성공했다. 과학자들은 그 다음에 그것이 TSRI에서 개발된 알려진 광범위 중성화 항체에 결합하여 있을 때 이 단백질의 고분해능 구조를 얻어낼 수 있었다. 과학자들은 전자 현미경을 사용해서 E2의 보다 온전한 형태를 영상화함으로써 추가연구를 해서 구조적 모형을 확장시켰다.

마침내 밝혀졌을 때, E2의 구조는 연구자들을 놀라게 했다. “HCV의 E2가 2종 융합 단백질이라고 불리는 바이러스 융합 단백질의 군에 속할 것이라고 생각되었는데, 이는 예를 들어 웨스트나일(West Nile)바이러스와 뎅기 바이러스를 위한 외피 단백질들을 포함한다. 그러나 우리는 E2가 구조적으로 널리 생각되었던 것과 구조적으로 다르고, 아마도 다르게 작용한다는 것이라는 것을 보였다”고 Kong은 말했다. 이 새로운 구조적인 자료를 기반으로, Law와 TSRI의 동료들은 이미 미래 HCV 백신의 새로운 항체-자극 성분들을 디자인하고 시험하고 있다. “E2구조를 가진 것이 확실히 우리를 도와주었다”고 Law가 말했다.

[참고 원문] L. Kong, E. Giang, T. Nieusma, R. U. Kadam, K. E. Cogburn, Y. Hua, X. Dai, R. L. Stanfield, D. R. Burton, A. B. Ward, I. A. Wilson, M. Law. Hepatitis C Virus E2 Envelope Glycoprotein Core Structure. Science, 2013; 342 (6162): 1090 DOI: 10.1126/science.1243876


http://www.sciencedaily.com/releases/2013/11/131128141300.htm







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