분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2007-08-31 15:51:54 , Hit : 5434
 종양치료에 효과적인 축소된 크기의 항체

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2007-08-30

단일 항체는 생체 내에서 약물을 목표물까지 전달하는 정확성은 지녔지만 큰 사이즈로 인해 혈관을 통과하여 고형 암 종류의 종양까지 침투하지 못해 암을 치료하는 효과에서 그 한계성이 있다. `Nature Biotechnology` 8월호에는 항체의 원래 크기를 50분의 1로 축소한 28개 아미노산으로 구성된 3kDa 크기의 펩티드가 종양까지 침투하여 약물을 정확히 전달하여 종양을 치료할 수 있음을 보여주고 있다 (2007 Nat. Biotechnol. 25:921929).

`Mimetics`라 불리는 이 축소된 항체는 disulfides를 갖고 있지 않고 대장균 (Escherichia coli)을 이용하여 손쉽게 생산할 수 있기 때문에 다양한 분야에 응용될 전망이다. 항체는 중쇄 (Heavy chain)와 경쇄(light chain) 에 각각 3개로 구성된 상보성 결정 부위 (complementarity-determining regions, CDRs)가 항원을 정확히 인지하는 역할을 한다(그림 참조). CDRs는 CDRs 이 항원을 인지하기 위해 적당한 방향을 유지하도록 하는 4개의 구조 지역 (framework regions, FRs)과 상호 결합되어 있다. 연구팀은 항원을 인지한 후 원래 항체의 구조와 유사하게 유지하도록 FR에 의해 적당히 공간을 갖도록 하는 방법을 이용하면 중쇄와 경쇄로부터 각각 1씩 구성된 2개의 CDRs이 항원을 인지하는 정확성을 유지할 수 있다고 보고하고 있다.

위에서 기술한 방법을 이용하여 연구팀은 Epstein Barr virus (EBV)의 표면 부위 당 단백질을 인지하는 항체 (HB-168)를 축소한 몇 가지 Mimetics 중 원래 항체처럼 Burkitt 림프 종양세포에서 발현된 항원을 정확히 인지하는 Mimetics를 스크린 해냈다. 다음 단계는 이 mimitics를 암을 살해하는 독성 물질인 cytotoxin에 부착시키는 작업이다. 27년 전 독성 물질인 cytotoxin의 일종인 ricin을 종양 단백질을 인지하는 단일 항체에 결합하여 사용하면 종양을 선택적으로 살해할 수 있다는 결과가 보고 되었다 (1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:54835486). 현재까지 독성 물질을 부착한 antibodiesBexxar (131I-anti-CD20; tositumomab), Mylotarg (anti-CD33-ozogamicin; gemtuzumab) 와 Zevalin (111In-anti-CD20; ibritumomab)등이 승인되었고 7개 종류가 현재 임상시험 중이다. 연구팀은 mimetics의 C 말단 (C terminus)에 colicin이라는 독성물질을 부착하고 pheromonicins이라 명명하였다. 이어 연구팀은 생산된 2개의 pheromonicins을 종양을 갖고 있는 생쥐에 주입하여 종양을 제거하거나 줄이는데 성공했다. 연구팀은 또한 3kDa의 mimetics와 70 kDa의 cytotoxin으로 구성된 pheromonicins 이 크기가 2배가 더 큰 단일 항체보다 생체 내 암 종양의 중앙 부위에 훨씬 효과적으로 축적된 결과도 보고했다. 연구팀은 작은 크기의 pheromonicins 이 혈관을 통과하여 암 종양 목표물까지 효과적으로 약물을 전달하기 때문에 암을 효과적으로 제거할 수 있었다고 분석하고 있다.

그러나 pheromonicins가 임상적으로 사용되기 위해서 극복해야 할 문제는 pheromonicins이 생쥐의 항체로부터 생산되었다는 점이다. 즉, pheromonicins 자체가 인간에게는 항원의 역할을 할 수 있기 때문에 pheromonicins에 특정한 항체가 인체 내에서 형성되어 그 효과가 감소될 수 있다는 잠재적 약점을 갖고 있다. 이러한 한계성을 극복하기 위해서 pheromonicins을 인간화된 항체로 변형시킬 필요성이 있다. 또한 toxin에 대한 인체 내에서 항체의 반응도 조사되어야 할 것이다. 생쥐에서는 효과적인 약물이 인간에서는 그 효과를 볼 수 없는 약물들이 많이 있지만 pheromonicins을 이용한 이번 결과는 암 치료 이외에 축소된 항체를 이용하여 특정 세포에 약물을 효과적으로 전달하는 새로운 방법을 제안한 연구로 그 가치를 평가할 수 있다.







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