분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2009-01-07 12:00:10 , Hit : 5403
 조혈작용을 유지하고 인터페론 신호 기작을 억제하는 ADAR1



KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-01-05

  
Deaminase 인 ADAR1은 신경 조직의 핵 안에 존재하는 전사체의 adenosines 을 편집하는 기능을 갖고 있고 생쥐 배아 발달 과정에서 간의 형성에 요구되는 효소이다. 미국 하버드 의대의 Stuart H Orkin 박사 연구팀은 생쥐의 ADAR1 유전자를 제거한 생쥐를 이용하여 이 유전자가 태아와 성인의 조혈 모세포의 유지에 필수적임을 보여준 결과를 최신 `Nature Immunology` 에 발표했다(2009, 10:109). 조혈 모세포에서 ADAR1의 손실은 type I 과 type II 인터페론이 유도하는 전사의 전체적인 증가와 급속한 세포 사멸을 유도한다(그림 참조). 이번 연구 결과는 ADAR1 을 조혈 모세포 유지를 위한 필수적인 조절자이고 만성 염증, 자가 면역 질환과 암을 포함하는 다양한 병리 과정과 관련된 인터페론의 부작용으로부터 개체를 막을 수 있는 인터페론 신호 기작을 억제하는 요소로서의 작용을 밝혀냈다.

핵에서 1차적인 전사체를 Adenosine 에서 inosine 로의 편집(A-to-I)은 exonic 정보를 기록하고 발현시킬 단백질의 구조적이고 기능적인 변화를 유도할 수 있다(Annu. Rev. Biochem. 2002, 71:817). Alu repeat (a class of short interspersed nuclear elements, 짧고 산재해 있는 핵 요소) (Genome Res. 2004, 14:17191725 와 Nat. Biotechnol. 2004, 22:1001)와 micro-RNA 전구체의 작은 변형(Science, 2007, 315:1137 와 Nat. Struct. Mol. Biol. 2006, 13:13)을 포함하는 mRNA의 후-전사 유전자 발현 조절(post-transcriptional gene regulation) 과정에서 광범위하게 진행되는 A-to-I 편집은 다양한 기능을 수행한다. A-to-I 편집을 매개하는 유전자들은 ADAR1 과 ADAR2 효소를 발현시키고 각각 double-stranded RNA(dsRNA) 에 붙는 부위와 박테리아의 cytidine deaminase 와 관련된 효소 도메인으로 구성되어 있다. 또 다른 ADAR3 (RED2)은 뇌 세포에서 발견되지만 A-to-I 편집 기능은 발견되지 않은 것으로 알려져 있다. ADAR1은 ADAR2 와 ADAR3 와는 다른 독특한 특징을 갖고 있다. 예를 들어 ADAR1 은 2개의 Z-DNA-binding domains 으로 추정되는 부분, 세 번째 dsRNA-binding 부위를 갖고 있고 그 발현이 좀더 광범위하며 최소한 2개의 프로모터에서 전사를 조절하는 것으로 보고 되었다(Virology, 2008, 380:338343와 J. Biol.Chem. 2005, 280:15020). 한 프로모터는 full-length ADAR1 단백질 (p150)을 발현시키는 type I 과 type II 인터페론에 의해 유도되는 유전자의 전사를 지시한다. 또 다른 프로모터는 아미노 말기가 절단된 ADAR1 단백질(p110)의 지속적인 발현을 유도한다. p110 단백질은 핵 안에 위치하고 pre-mRNA의 편집에 관여하는 반면 p150은 핵과 세포질 모두에서 발견된다. 바이러스 RNAs 도 A-to-I 편집 과정을 거친다는 점과 인터페론이 유도하는 ADAR1 isoform 의 존재를 고려해 볼 때, 바이러스 감염에 대한 인터페론이 매개하는 면역 반응들에서 ADAR1 이 관여된 것으로 가정되고 있다 (Clin. Microbiol. Rev. 2001, 14:778).

연구팀은 ADAR1을 발현하는 유전자인 Adar 을 제거한 생쥐가 배아 주기인 11.512.5 (E11.5E12.5) 중 사망하는 현상을 관찰했고 이러한 현상은 간의 형성과 조혈 과정의 결함과 관계된 것으로 보고한 바 있다(J. Biol. Chem.2004, 279:4894 와 Science, 2000, 290:1765). 이러한 결과들은 간의 발달과 조혈 과정에서 ADAR1의 세포 내적이고 2차적인 작용과 일치하는 것이다. 이번 논문에서 연구팀은 ADAR1 이 조혈 모세포(hematopoietic stem cell, HSC)와 태아의 간과 성체 골수에서 미성숙 전구체를 생체 내에서 유지하는데 필수적임을 보고하고 있다. 또한 연구팀은 ADAR1을 조혈 모세포와 전구 세포에서 인터페론 신호를 억제하는 요소로 규명해 냈다. 이번 연구 결과는 인터페론으로 인한 자가 면역질환, 염증과 암 발생에 관한 연구에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.







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