분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2009-12-18 11:12:49 , Hit : 4474
 좀더 간단한 유도만능줄기세포 기술개발


KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-12-14

성체 실험쥐의 세포는 단일 유전자 삽입을 통해서 줄기세포와 같은 상태로 재프로그램될 수 있다. 이전에는 성체 유도만능줄기세포를 만들기 위해서 다중 유전자 삽입이 필요했었다. 이러한 발전은 또한 재프로그램이 가능한 실험쥐가 실험실에서 몇 세대 동안 유지될 수 있도록 할 수 있다. 3년 전에 일본 교토대학의 신냐 야마나카 (Shinya Yamanaka)와 그의 동료들은 처음으로 신체의 어떤 형태의 세포로 발전될 수 있는 유도만능줄기세포 (induced pluripotent stem cells, iPS)를 만들어냈다. 이들은 성체세포를 이용하였기 때문에 iPS세포는 배아에서 줄기세포를 얻는 경우 생길 수 있는 윤리적인 우려없이 인간에 대한 치료에 사용할 수 있는 잠재성이 있다. 지금까지 iPS세포는 다양한 성체세포형태로부터 재프로그램되었으며 이들 중에는 피부, 혈액, 간세포를 포함하고 있다. 하지만 과학자들은 아직까지 어떻게 iPS세포가 진짜 배아줄기세포와 비교할 수 있는지 방법을 찾지 못하고 있다.

한 가지 문제는 만능줄기세포를 유도하기 위해서 네 가지 재프로그램 유전자가 한 유전체에 삽입되어야 한다 ? 즉, Oct4, Sox2, Klf4와 c-Myc가 그것이다. 이것은 다중 레트로바이러스의 사용이 필요하며 이것은 이 유전자들은 실험쥐의 유전체에서 무작위로 어떤 지점에 도달할 수 있으며 실험쥐의 자체 유전자의 기능에 개입될 수 있다. 또한 이들 실험쥐의 후손들은 모두 필요한 재프로그램 유전자를 갖고 있는지 조사해야 한다. 현재 두 연구팀 ? 미국 메사추세츠주의 캠브리지에 위치한 메사추세츠 공과대학 (MIT)의 루돌프 재니쉬 (Rudolf Jaenish)가 이끄는 팀과 그의 전 학생이었던 하버드 대학의 콘라드 호헤들링거 (Konrad Hochedlinger)의 연구팀은 <Nature Methods>지에 이러한 어려움을 피할 수 있는 기술에 대해 논의하고 있다 < Carey, B. W.et al. Nature Methods advance online publication doi:10.1038/nmeth.1410 (2009); Stadtfeld, M.et al. Nature Methods advance online publication doi:10.1038/nmeth.1409 (2009)>.

이들 연구자들은 기존에 사용하던 네 가지 실험쥐의 재프로그램 유전자를 카세트 (cassette)라고 알려진 DNA단편위에 결합시켰다. 이것은 카세트테잎을 카세트에 삽입하여 노래를 재생시키는 것처럼 네 가지 유전자가 결합된 DNA단편은 카세트 테잎의 역할을 하여 특정한 실험쥐의 유전체 위치에 결합될 수 있도록 했다. 이를 통해 네 가지 유전자가 무작위로 예상하지 못한 유전체에 결합되는 문제를 해결하였다. 유전자 삽입 이후에 이 실험쥐는 배양되었으며 카세트 DNA단편이 네 가지 재프로그램 유전자를 발현을 유발시키는 항생제인 독시사이클린 (doxycycline)을 부가하게 되면 이들의 체세포는 iPS로 전환된다. 독시사이클린은 카세트 DNA단편과 결합된 네 가지 재프로그램 유전자가 다시 발현될 수 있도록 하는 역할을 한다. 호헤들링거는 “이 방법의 혜택은 단일유전자를 결정된 지점에 삽입할 수 있다는 것이다. 바이러스를 사용하는 문제는 유전체 어디에 도달하게 될 것인지 또는 얼마나 잘 발현될 것인가를 알 수 없었다”고 말했다. 이러한 변이성을 제거하여 이 기술은 실험쥐에 대한 좀더 많은 스크리닝의 노력을 제거할 수 있으며 실험실에서 이 문제를 담당하는 연구원 한 명의 몫을 줄일 수 있다고 호헤들링거는 말했다.

이 기술은 또한 iPS세포와 배아줄기세포 사이의 차이점에 대해 오랫동안 존재해온 의구심에 대한 해답을 제공할 수 있을 것으로 보인다. 금년 초에 <Cell Stem Cell>지에 발표된 연구에서 수백 개의 유전자가 두 개의 형태의 세포로 각기 다르게 발현된다는 사실을 보고했으며 < Chin, M. H. et al. Cell Stem Cell 5, 111-123 (2009)>, 다른 연구자들은 iPS세포가 모든 세포형태로 분화되는데 있어서 배아줄기세포처럼 효율적이지 않다는 점을 보여주었다 < Zhao, X.-Y. et al. Nature 461, 86-90 (2009)>. 이번에 발표된 재프로그램 연구 중에 한 논문의 수석저자인 하버드 대학의 마티아스 스태트펠드 (Matthias Stadtfeld)는 이번 연구는 무작위적으로 실험쥐의 유전체에 결합하여 유전적으로 일치하는지 여부를 알 수 없었던 기존의 유도만능줄기세포 기술에서 더 나아가 유전체에 대한 결합을 통제할 수 있게 됨으로써 두 가지 유전적으로 일치하는 세포형태를 비교할 수 있게 되었으며 iPS세포가 배아줄기세포 만큼 유용한지에 대한 질문을 할 수 있게 되었다고 말했다. 그는 “우리는 어떤 형태의 세포를 재프로그램할 수 있다고 생각하며 문제는 결국 일반적인 세포와 동일한 질을 가진 세포가 될 것인가의 문제이다”고 말했다.

다른 전문가들은 이번 발전은 iPS기술의 한계를 우회할 수 있는 방법이라는데 동의하고 있다. 이번 연구에는 참여하지 않은 메사추세츠의 보스턴 어린이병원 (Children’s Hospital in Boston)의 줄기세포 생물학자인 조지 데일리 (George Daley)는 “이들 연구자들이 이러한 계통의 실험쥐를 만들 것이라고 희망해왔다”고 말했다. 비록 일부 연구자들은 단백질이나 작은 분자를 이용하여 세포를 재프로그램시키기 위해 비유전자 시스템을 개발하고 있지만 <Cyranoski, D. Nature, doi:10.1038/news.2009.525 (28 May 2009)> 데일리는 이러한 방법은 현재 완전히 비효율적이라고 말했다. 효율성과 안전성을 증진시키기 위해 이러한 기술들은 인간에게 사용되어야 하며 과학자들은 잠재적으로 네 가지 재프로그램 유전자 중에서 세 가지 만을 가진 실험쥐 계통을 만들 수 있으며 이 네 번째 재프로그램 유전자를 삽입하는 것 대신에 사용할 수 있는 화학물을 스크리닝 할 수 있다. 데일리는 “근본적으로 모든 사람들은 화학물이나 단백질과 같은 물질을 이용하여 재프로그램의 효율성을 증진시키려고 하고 있다. 이번에 발표된 두 개의 논문은 이들 연구에 대해 기반을 제공하고 있다”고 말했다.

출처: <네이처> 2009년 12월 13일
참고자료: Carey, B. W., Markoulaki, S., Beard, C., Hanna, J. & Jaenisch, R. Nature Methods advance online publication doi:10.1038/nmeth.1410 (2009).
Stadtfeld, M., Maherali, N., Borkent, M. & Hochedlinger, K. Nature Methods advance online publication doi:10.1038/nmeth.1409 (2009).
Chin, M. H. et al. Cell Stem Cell 5, 111-123 (2009).
Zhao, X.-Y. et al. Nature 461, 86-90 (2009).  







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