분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2013-03-19 12:02:51 , Hit : 3329
 종양-연관 혈관을 파괴시키는 암용해성 백시니아 바이러스

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2013030347&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-03-19      
          
형성된 종양 혈관 구조를 선택적으로 제거하는 노력은 현재까지 크게 실패해 왔다. 미국 Jennerex Inc. 사의 David H. Kirn 박사 연구팀은 ras/MAPK 신호전달 경로가 활성화된 세포를 목표로 엔지니어된 백시니아 (vaccinia) 바이러스(JX-594)가 인간에서 종양과 연관된 혈관 내피세포에 감염되어 hGM-CSF와 b-galactosidase를 발현한다고 발표했다. 세포 배양된 정상적인 인간 내피 세포에서 효과적인 복제와 유전자 발현은 VEGF나 FGF2의 자극을 필요로 했다. 생쥐에게 정맥으로 주사하면 48시간 내에 종양과 연관된 내피세포에서의 발현, 종양 혈액 흐름의 파괴와 저산소증이 관찰되었다. 또한 종양의 괴사가 5일까지 지속되었다. 대신 정상적인 혈관은 영향을 받지 않았다.
임상 단계 I 상 시도에서 JX-594로 정맥 주사된 환자들을 대상으로, 연구팀은 주사된 양에 의존적으로 내피 세포의 감염과 종양 세포에서 유전자의 발현을 관찰해 냈다. 마지막으로 임상 II 단계 시험에서 과다 형성된 혈관과 VEGF가 풍부한 말기 간암 환자들을 JX-594로 치료했다. JX-594는 VEGF 수용체 억제에 노출되지 않거나 저항성이 있는 환자들 모두에서 5일 내에 종양을 파괴했다. 정상 혈관이나 상처 회복에 대한 독성은 임상이나 MRI 스캔에서 발견되지 않았다. 이러한 플랫폼 기술은 다양한 기능의 엔지니어된 백시니아 바이러스가 암세포와 종양과 연관된 내피 세포를 선택적으로 감염시켜 목표 유전자를 종양에 발현시켜 혈관 구조를 파괴하여 종양을 제거할 수 있는 가능성을 열어놓았다.

고형 종양은 혈액 공급을 통해 성장하고 전이된다. VEGF와 ?broblast growth factor(FGF)를 포함하는 성장 요소들은 종양 신혈관 형성을 촉진시키는 핵심적인 역할을 한다. 신혈관 형성과 확립된 종양 맥관 구조는 희망적인 치료 목표물이다. VEGF/ VEGF 수용체(VEGFR)를 목표로 하는 신혈관 형성 억제제들은 일시적으로 임상적인 효과를 보이지만, 다른 신혈관 경로 (즉 FGF-2)의 향상과 더욱 침투적이거나 전이성 종양 표현형의 발달이나 “회피적인 저항성”을 포함하는 다양한 기작들을 통해 저항성이 궁극적으로 발달한다. 저분자 혈관 파괴 약물들(vascular disrupting agents, VDA)은 확립된 종양 맥관 구조를 파괴하도록 디자인되었지만 종양 관류의 감소에도 불구하고 VDAs는 현재까지 생존을 현저히 향상시키는 못했다. 따라서 종양 신혈관을 목표로 하고 확립된 종양 맥관 구조를 제거하는 새로운 접근법들이 항신혈관형성 치료에 노출되지 않고 저항성이 있는 환자들에게 절실히 필요한 실정이다.

JX-594는 바이러스 thymidine kinase 유전자를 불활성화시키고 면역 자극과 복제 평가를 위해 granulocyte-monocyte colony stimulating factor (hGM-CSF) 와 b-galactosidase (b-gal)를 발현하도록 엔지니어된 Wyeth vaccinia 백신에서 유래된 암용해성 바이러스이다. 임상 I 단계 시도에서 JX-594는 정맥이나 종양 내 주사 후 관용적이고 암세포에서 복제되며 2개 유전자의 발현과 종양 괴사를 유도하는 것으로 알려져 있다. 백시니아는 복제와 확산을 위해 세포 신호전달 경로 활성화를 이용하도록 진화되어 왔다. 특별히 EGFR 경로의 활성화는 Abl 카이네이즈 경로의 활성화처럼 백시니아의 복제를 유도한다. 또한 JX-594는 특별히 복제를 위해 세포 내에서 높은 thymidine kinase 발현 수준을 요구한다. 따라서 연구팀은 내피 세포에 특정한 성장 요소 신호전달 경로의 활성화가 세포 thymidine kinase 유도를 포함하는 JX-594 복제를 지원하는 세포 환경을 조절할 것으로 가정했다.
연구팀은 JX-594 가 인간에서 종양-연관 맥관을 선택적으로 감염시켜 파괴할 것으로 생각했다. 첫째, 암 세포에서 복제는 EGFR/Ras 신호전달과 세포 내 thymidine kinase 발현 수준에 의해 유도되었고 VEGF는 내피세포들에서 동일한 하위단계 매개체들을 활성화시킨다. 둘째, 연구팀은 이러한 가정과 일치하는 인간과 생쥐에서 암용해성 백시니아의 작용을 관찰한 바 있다. 마지막으로 RNA를 기반으로 한 암용해성 바이러스 치료가 생쥐에서 종양 관류를 감소시키고 항-VEGFR 치료 후, 종양-연관 내피 세포들의 감염을 유도한다. 그럼에도 불구하고 확정된 임상적이고 실험적인 데이터들이 부족한 실정이다.

환자들에서 선택적인 종양 맥관 감염과 파괴가 JX-594에 의해 성취될 수 있는지를 결정하기 위해 연구팀은 자세한 실험적이고 임상적인 조사를 수행했다. 첫째, 연구팀은 JX-594가 세포 배양에서 VEGF와 FGF-2의 자극 조건에서 정상적인 인간 내피 세포들을 감염시키고 용해시키는지를 평가했다. 다음 연구팀은 설치류 종양 모델에서 혈관 파괴를 조사했다. 환자들을 대상으로 한 임상 시도 I 상에서 JX-594의 정맥 주사 후, 연구팀은 내피 세포 감염과 유전자 발현을 종양 생체 검사를 통해 평가했다. 또한 연구팀은 과다한 신혈관 형성과 VEGF가 풍부한 종양 타입인 말기 간암 환자들을 대상으로 한 임상 II 단계에서 JX-594 치료 후 종양 관류를 시간에 따라 분석하는 방법을 디자인했다. 정상 혈관에 대한 독성과 상처 치유에 대한 평가를 포함하는 완전한 안전성과 독성 평가가 시행되었다. 이번 연구 결과는 종양-연관 혈관을 파괴하는 암용해성 백시니아 바이러스의 항암 효과를 실험과 임상 연구를 통해 보여주었다는데 그 의미가 있다.

(그림 설명) JX-594의 정맥이나 종양 내 주사가 말기 간암 환자의 종양에서 혈관의 파괴를 유도하는 결과. A. JX- 594를 직접적으로 주사한 전후의 간암 종양의 MRI 이미지. B.관류가 잘되는 종양(파란색)과 그렇지 못한 종양 (노란색)의 차이를 보여주는 JX- 594의 주사 전후 이미지 분석.


Cancer Res; 73(4); 1265–75.







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