분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2009-02-23 12:06:19 , Hit : 5268
 Myc가 암세포의 글루타민 대사를 조절하는 방법: miR23a와 miR23b의 전사를 억제


KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-02-20

암세포는 생존하고 증식하기 위하여 많은 영양분을 필요로 한다. 암세포가 혈당을 이용하여 에너지를 생성하는 것에 대해서는 많은 연구가 되어 있지만, 다른 영양분을 얻는 것에 대해서는 알려진 것이 거의 없다. 존스홉킨스 의대의 연구진은 Nature 2월 15일호에 실린 논문에서, "발암유전자인 Myc가 miRNA를 이용하여 글루타민의 사용을 조절한다"는 연구결과를 발표하였다. 이 연구는 암을 치료하는 새로운 시각을 제공해주는 연구로 학계의 주목을 받고 있다.

연구진은 발암유전자인 Myc가 암의 증식을 촉진하는 메커니즘을 대사적 관점에서 연구하기 위하여, 「Myc가 발현된 인간의 암세포」와 「Myc가 침묵된 인간의 암세포」를 이용하여, Myc가 미토콘드리아 안의 단백질에 어떠한 영향을 미치는지를 검토하였다. 연구진은 Myc의 발현에 반응하여 미토콘드리아 내에서 8개의 단백질의 발현이 변화되는 것을 확인하였는데, 이 단백질들의 정점에는 글루타미나제(GLS: glutaminase)가 있었다. GLS는 글루타민을 처리하여 일련의 화학반응에 대사물질을 공급하고 에너지를 생성하는 역할을 하므로, 연구진은 GLS를 제거하면 암세포의 증식을 멈추거나 지연시킬 수 있는지를 검토하였다. 그 결과 GLS가 없는 암세포는 GLS가 있는 암세포에 비해 성장이 느린 것으로 나타났다. 따라서 연구진은 GLS가 Myc의 발암촉진작용에 영향을 미친다는 결론을 내렸다.

연구진은 다음으로, Myc가 어떤 메커니즘을 경유하여 GLS의 발현을 증가시키는지를 밝혀내기 위한 후속연구에 들어갔다. Myc는 전사인자로서 유전자를 제어하거나 ON시킬 수 있으므로, 연구진은 Myc가 직접적으로 GLS의 유전자를 ON시킬 수 있을 것이라고 생각하였다. 그러나 연구 결과 Myc는 GLS의 전사를 직접 조절하지 않는 것으로 밝혀졌고, 이에 따라 연구진은 Myc와 GLS 사이에 어떤 매개체가 있을 것이라고 추론하였다. 연구진은 때마침 선행연구에서 Myc가 특정 miRNA(miR23a, miR23b)를 하향조절한다는 결과를 얻은 적이 있었는데, 연구진은 miR23a와 miR23b의 표적이 GLS의 mRNA일지도 모른다는 추론을 하게 되었다. 연구결과 연구진의 추론은 사실로 드러났다. miR23a와 miR23b는 GLS mRNA의 3` UTR에 결합하여 GLS를 저해하는 것으로 밝혀진 것이다. 따라서 연구진은 최종적으로 miR23a와 miR23b이 Myc와 GLS를 잇는 매개체라는 결론을 얻었다.

대부분의 암세포는 포도당을 게걸스럽게 섭취하여 - 설사 산소가 충분하더라도 - 주로 젖산으로 전환하는 경향이 있는데, 이처럼 암세포의 포도당대사가 변화되는 것을 워버그효과(Warburg effect)라 한다. 그러나 워버그효과에도 불구하고 암세포는 미토콘드리아의 기능에 계속 의존하는데, 특히 글루타민을 대사하여 ATP와 젖산을 생성하는 글루타민분해(glutaminolysis)의 경우에는 더욱 그러하다. 증식하는 암세포는 글루타민를 대량으로 끌어들여 생합성을 위한 에너지와 질소를 공급하고, 동화작용을 위한 탄소기질(substrate)을 공급한다. 그러나 암세포가 글루타민의 대사를 조절하는 메커니즘은 아직 명확히 이해되지 않고 있었다.

이번 연구의 의의는 "인간의 암세포에서가 발암성 전사인자인 Myc가 miR23a와 miR23b의 전사를 억제함으로써, 그 대상단백질인 미토콘드리아의 글루타미나제의 발현을 증가시킨다"는 것을 밝혀냈다는 데 있다. 글루타미나제의 발현이 증가하면 글루타민의 대사가 증가된다. 즉, 글루타미나제는 글루타민을 글루타메이트로 전환시키고, 글루타메이트는 TCA회로를 경유하여 ATP를 생성하거나 글루타티온의 합성을 위한 기질로 사용된다. 이처럼 Myc가 글루타미나제를 조절하는 독특한 방식은 이제껏 알려지지 않았던 Myc의 miRNA 조절과 글루타민대사, 그리고 에너지 및 ROS의 항상성 간의 관련성을 드러내는 것이다.

암세포가 정상세포와 다른 방식으로 에너지와 영양분을 얻는 방식을 알 수 있다면, 정상세포에 부작용을 덜 미치는 약물표적을 개발할 수 있을 것이다. 연구진은 마우스를 대상으로 GLS를 제거함으로써 암세포의 성장을 멈추거나 지연시킬 수 있는지를 타진해 보는 연구를 계속할 예정이다.








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