분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2007-05-18 14:17:21 , Hit : 4503
 p53: 양면의 날을 가진 검(劍)

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2007-05-17

P53은 종양억제 단백질로서 "게놈의 수호자"(Guardian of the Genome)라고 알려져 있다. P53은 세포주기의 조절과 세포자멸사(apoptosis)에서 중요한 역할을 한다. P53에 결함이 있으면 비정상적인 세포가 증식하여 암으로 발전할 수 있다. 인간의 종양세포의 50%는 변이된 p53을 보유하고 있다. 정상세포의 경우 p53의 농도는 낮다. 그러나 DNA의 손상이나 기타 스트레스 신호는 p53을 증가시키고, p53은 세 가지 중요한 역할(성장의 억제, DNA 회복, 세포자멸사)을 하게 된다. 「성장억제」는 세포주기의 진행을 중단시켜 손상된 DNA의 복제를 억제하는 역할을 한다. 세포의 성장이 억제된 동안 p53은 「DNA 회복」에 관여하는 단백질의 전사를 활성화한다. 「세포자멸사」는 DNA의 회복이 여의치 않을 경우 비정상적 DNA를 포함하고 있는 세포의 증식을 막기 위한 최후의 조치이다.

P53의 이러한 역할은 연구자들로 하여금 "성공적인 화학요법을 위하여 p53이 반드시 필요하다"는 믿음을 갖게 하였다. 그러나 미국 조지아공대의 연구진은 최근의 연구에서 p53이 "양면의 날을 가진 검(劒)"이라는 사실을 발견하였다. p53에 돌연변이가 발생하여 제대로 기능을 발휘하지 않게 된 암환자들의 5년 생존율(70%)이 정상적인 p53을 보유한 환자들의 5년 생존율(30%)보다 우수하게 나타난 것이다.

난소암은 초기에는 증상이 없으며, 70%의 환자가 진행단계(FIGO stage III or IV)에서 암으로 판정을 받기 때문에 장기적인 예후가 불량하다(장기 생존율 20% 미만). 현재 진행성 난소암의 표준 치료법은 종양감축술(cytoreductive surgery) 후에 platinum/taxane 병용요법을 실시하는 것이다. 이 치료법은 단기적으로 효과가 있지만, 80%의 환자가 5년 이내에 재발한다. 현행의 치료법이 장기생존율을 증가시키지 못하는 것은 화학요법에 대한 저항성 때문이라고 간주되어 왔다. 최근 화학요법에 대한 난소암 환자의 반응을 예측할 수 있는 분자표지를 찾아내려는 노력의 일환으로서 유전자 발현패턴에 대한 연구가 진행되어 왔는데, 이번 연구도 이러한 연구경향의 연장선에 있는 것으로 생각된다.

연구진은 수술실에서 양성 난소종양세포와 악성 난소종양세포를 직접 채취하여 유전자 발현패턴을 비교분석하였다. 암환자 중의 일부는 수술 전에 화학요법을 받았으며, 일부 환자는 화학요법을 받지 않았다. 그러나 연구진은 연구시점에서 환자가 실제로 악성종양을 가졌는가의 여부와 화학요법을 받았는가의 여부를 고려하지 않고, 유전자 발현패턴만을 기준으로 하여 분석하였다. 그 결과 화학요법을 받은 환자로부터 채취된 종양의 유전자 발현패턴은 두 가지 그룹으로 구분되어 나타났다: 한 그룹은 화학요법으로 치료를 받지 않은 암환자의 유전자 발현패턴과 유사하였으며, 또 한 그룹은 양성 종양환자의 유전자 발현패턴과 유사하였다. 연구진은 전자를 암그룹(cancer group), 후자를 양성그룹(benign group)이라고 명명하였다.

연구진이 분석을 계속한 결과, 두 그룹 간의 상이한 유전자발현 패턴을 초래한 주요 원인은 p53 유전자라는 결론이 나왔다. 즉, 두 그룹은 모두 동일한 양의 P53 단백질을 보유하고 있었지만, 암그룹은 p53 유전자에 돌연변이가 일어나 P53 단백질이 제 기능을 발휘하지 못하고 있었다. 그러나 양성그룹은 p53이 정상적인 기능을 발휘하고 있었다. 5년의 기간이 경과한 후, 양성그룹에 속하는 화학요법 환자는 30%가 생존한 데 반하여, 암그룹에 속하는 환자는 70%가 생존하였다. 즉 수술 시점에서의 암의 단계는 환자의 생존여부에 영향을 미치지 않았으며, 환자의 생존여부에 영향은 미친 것은 `화학요법을 받은 종양에서 p53이 정상적인 기능을 발휘하는가`였다.

이제까지 암연구에서의 받아들여져 왔던 표준적인 믿음은 `화학요법을 받는 환자에게는 정상적인 p53이 필요하다`는 것이다. 왜냐하면 p53이 화학요법에 의해 손상받은 세포의 자멸사 메커니즘을 "ON"시키기 때문이다. 그러나 이번 연구에 의하면, p53이 손상된 세포의 회복도 도와준다는 해석이 가능하다. 만일 p53이 암세포를 회복시킨다면, 이는 암의 재발로 이어질 수 있다. "우리는 p53이 실제로 일부 암세포를 도와 재발을 초래한다고 생각한다. 정상적인 p53을 보유한 환자의 사망률이 높다는 것은 p53이 화학요법으로 손상된 일부 암세포의 회복을 도와 종양을 재발시켰다는 것을 의미한다. 우리의 연구결과가 옳다면 화학요법으로 치료받은 종양세포의 p53을 억제함으로써 암환자의 장기생존율을 높일 수 있을 것이다."라고 연구진은 말했다.

오랫동안 p53은 화학요법으로 손상을 입은 암세포에게 자멸사를 유도하는 것으로만 인식되어 왔다. 그러나 p53이 손상된 세포를 회복하는 기능을 발휘한다는 점에 대해서는 상대적으로 관심이 덜 기울여졌다. DNA의 손상에 대한 생체의 반응은 손상을 회복시켜 세포의 성장과 분열을 재개시키는 것이다. 그러나 화학요법의 임상적 목적은 DNA를 손상시킴으로써 세포를 사멸시키는 것이다. 따라서 p53이 화학요법에 의한 암세포의 DNA 손상을 회복시킬 수 있다면, 이는 암의 치료의 임상적 목적에 역행하는 것이 된다. 이번 연구는 p53의 양면성에 대한 새로운 시각을 제시한 것으로 평가되며, PLoS ONE 5월 16일호에 "Evidence that p53-Mediated Cell-Cycle-Arrest Inhibits Chemotherapeutic Treatment of Ovarian Carcinomas"라는 제목으로 실렸다.







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