분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2007-03-22 10:40:23 , Hit : 5530
 전립선암 전이에 주요 역할을 하는 염증

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2007-03-19

많은 사람들은 ‘면역반응이 높아졌다’거나 ‘몸이 암에 대항한다’라고 이야기를 들으면 좋은 현상으로 인식한다. 그렇지만 면역반응의 일종인 염증은 좋은 효과를 주지 못하는 것으로 확인되었다. 이번에 캘리포니아대학 샌디에고캠퍼스(UCSD) 의학부의 연구팀은 염증이 전립선암의 전이(metastasis)에 주요 역할을 한다는 요지의 연구결과를 네이처 3월 19일자에 발표했다. UCSD의 유전자 조절 및 신호전달 실험실의 마이클 카린 교수는 말기 전립선암이 확산되는 전이를 촉진시키는 기작을 발견했으며, 앞으로 더 효과적인 암전이 약물의 개발을 이끌 것으로 기대하고 있다.

만성적인 염증으로 인해 암이 발병할 수 있다는 의문은 이미 수십 년 전부터 제기되어 왔다. 그러나 이에 대해 뾰족한 증거를 발견하기는 쉽지 않았다. 한 예로 지난 1986년에는 염증 반응과 상처의 치유 반응을 비교하면서 종양은 상처가 제대로 치유되지 못한 결과 발생한다는 연구 보고가 있었다. 또한, 세포(Cell) 2004년, 8월 6일자(118권, 3호, 285-296)에 염증을 촉발시키는 유전자를 억제할 경우 암의 발달을 차단할 수 있다는 연구결과는 발표되었다. 당시 연구에서는 위장관(gastrointestinal tract)에 암을 유도한 마우스 모델을 대상으로 염증을 유도하는 IkB 카이네이즈 베타(IkB kinase : IKKb)라는 유전자를 제거할 경우 암의 발병 빈도와 종양의 성장이 거의 80% 수준까지 감소함을 확인했다. IKKb는 핵 인자 카파 B(nuclear factor kappa B ; NF-kB)라는 단백질의 활성(activation)을 유도하면 세균이나 바이러스에 세포가 감염되는 경우 바로 NF-kB를 통해 염증 반응이 진행된다. 따라서 IKKb를 제거하면 염증의 반응이 정상적으로 진행되지 못하게 된다.

이번 연구는 암의 발생이 아니라 암의 전이에 대한 염증 반응 영향을 밝혔다는데 이전 연구와 차이가 있다. 지금까지 암 연구에서 암 전이가 발생하는가 여부는 암세포 자체의 유전자 변화에 의한다는 가설이 받아들여졌다. 그러나 이 가설은 왜 암이 발생하고 수년이 경과해야만 전이가 발생하는가는 설명해주지 못하고 있다. 이에 대하여 카린 박사는 “우리의 연구에서 전립선 생검(biopsy)을 실시한 결과 암조직에서 면역반응의 일종인 염증이 촉진되면 아이러니하게도 전이가 더 빨리 진전됨을 확인했다. 염증성 세포에서 생산되는 단백질이 전립선암 전이에서 확실한 역할을 했다.”라고 설명했다.

남성 6명 중에서 1명이 전립선암으로 진단되고 33명 중에서 1명이 전이로 사망한다. 연구팀의 스티븐 고니아스 박사는 초기 전립선암이 발견되면 치료를 할 수 있지만 전이된 상태까지 진행되면 효과적인 방법이 없다고 지적했으며 “이번 연구는 특정 악성 암에서 나타나는 역설(paradox)인 염증과 암의 역효과적인 상황을 설명하고 있다.”라고 밝혔다.

마우스 모델의 연구와 인간 조직에서 재확인을 통하여 연구팀은 IkB 카이네이즈 알파(IkB kinase : IKKa)라는 단백질이 마스핀(Maspin)이라는 유전자 발현을 감소시킴을 확인했다. 마스핀은 유방암과 전립선암에서 암전이 저해효과가 확인되었다. 또한 연구팀은 염증이 발생한 전립선암 세포에서는 여러 세포 내 반응으로 마스핀 생산이 저해되어 전이가 촉진됨도 확인했다.

“IKKa 활성화와 마스핀 생산의 사이에는 역 상관관계가 확인되었다. 특히 진행형 전립선암 세포에서는 활성화된 IKKa 핵산의 양은 증가한 반면에 마스핀의 생산을 대폭 줄어들거나 일어나지 않았다.”라고 설명했다. 실제로 인간의 전립선암에서도 임상단계에 맞추어서 활성화된 IKKa의 핵내 축적과 마스핀 발현의 감소가 확인되었다.

연구팀은 전립선암 마우스 모델에서 전이를 늘리는 신호전달 경로를 발견했다. 이 경로는 활성화 핵인자 카파-B 수용체(Receptor that Activates Nuclear factor Kappa-B: RANK)에 결합하는 리간드(ligand)로 활성화된다. RANK 리간드는 이전에 주요 염증성 단백질로 골 재흡수 세포를 활성화시켜서 골 손실을 유도하는 것으로 보고되었다.

RANK 리간드는 진행형 전립선암에 침습된 염증세포에서 생산되며 연쇄반응을 일으켜서 IKKa를 활성화시킨다. 이 IKKa는 암세포 내부의 핵으로 유입되어 마스핀 유전자를 불활성화(turns off)시키고 전이 프로그램은 활성화시킨다. 이번 결과에서는 RANK 리간드가 전립선암과 유방암 전이의 촉진물질임을 보여주고 있다. 카린 박사는 “마스핀은 전이를 막는 유망한 저해물질이다. 전이가 발생한 환자들의 세포에서는 마스핀 유전자가 불활성화되어 있음이 확인되며, 이는 암에 침습된 RNAK 리간드 생산세포가 활성화시킨 IKKa에 의해서 일어난다.”라고 설명했다.

암화(Malignancies)는 여러 단계를 거쳐서 나타나는데 초기의 비전이성 암에서는 마스핀이 다량 존재하지만 말기에 들어서면 불활성화된다. 또한 초기의 암에서는 활성화된 핵내 IKKa는 소량이지만 말기에서는 매우 높은 수치를 기록하고 있다. 연구팀은 말기 암에서는 RANK 리간드 발현이 놀라울 정도로 많이 이루어지는 것을 확인했다. 그러나 이 발현은 암세포에서 나타나는 것이 아니고 암세포에 침습된 염증성 세포에서 나타나는 것이라고 한다. 따라서 RANK 리간드 생산이나 활성화를 저해하면 IKKa 활성화를 저해해서 최종적으로 암 전이를 예방하는 새로운 치료전략이 가능할 것으로 생각된다.







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