분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 관리자 ( 2007-06-08 19:04:14 , Hit : 4624
 장기기억을 향상시키는 항암제

히스톤 탈아세틸화 효소(HDACs: Histone deacetylase)는 염색질의 리모델링(chromatin remodeling)에 관여하는 단백질로서, 유전자 발현의 후유전적(epigenetic) 조절에 중요한 역할을 담당하며, 비히스톤 단백질의 기능을 탈아세틸화를 통해서 조절하기도 한다. 현재 「HDAC 저해제」는 암과 관련하여 비정상적인 후유전적 변이를 되돌리는 하나의 획기적인 방법으로 대두되고 있으며, 여러 HDAC 저해제가 전임상 연구를 통해 특이적 항암효과를 가지고 있음이 증명되었다

UC Irvine(UCI)의 연구진은 마우스를 대상으로 한 시험에서, 「HDAC 저해제」가 기억저장에 관여하는 유전자의 활성화를 용이하게 한다고 발표하였다. 이는 항암제로 쓰이는 「HDAC 저해제」가 알츠하이머병이나 헌팅턴병의 치료에도 사용될 수 있음을 시사하는 것으로 학계의 주목을 받고 있다. "우리는 해마에 직접 투여된 HDAC가 기억력과 뇌시냅스의 유연성을 향상시킨다는 사실을 발견하고, 그 분자생물학적 메커니즘도 밝혀 내었다."고 연구진은 말했다.

염색질(chromatin)은 단백질의 복합체로서 DNA가 전화선과 같이 꼬여 압축되게 하는 역할을 한다. 염색질이 느슨해지면 기억력에 관여하는 유전자가 보다 쉽게 활성화될 수 있다. USCD의 연구진은 2004년 6월 Neuron에 발표된 선행연구에서, CBP(CREB binding protein)가 염색질의 이완을 초래함으로써 기억형성에 필요한 유전자활성화를 촉진시킨다는 사실을 밝힌 바 있는데, 구체적인 내용은 다음과 같다: 히스톤은 DNA에 친화성을 갖고 있어서 DNA는 핵 안에서 히스톤을 둘러싸 콤팩트한 염색질을 형성한다. 그러나 장기 기억을 형성하려면 유전자가 발현되어야 하는데, 그러기 위해서는 염색질을 열어 히스톤에 감긴 DNA를 풀어야 한다. 이 과정에서 CBP는 히스톤의 아미노산(라이신)을 아세틸화하고, 이는 히스톤의 DNA에 대한 친화력을 저하시켜 유전자가 발현되는 것을 도와준다.

이러한 과정을 역전시킴으로써 크로마틴을 압축시키는 작용을 하는 효소가 바로 HDAC(histone deacetylase)이다. UCI의 연구진은 이번 연구에서 HDAC 저해제가 염색질을 느슨하게 함으로써 기억형성을 강화시킨다는 사실을 입증한 것이다. "HDAC 저해제가 암(癌)뿐만이 아니라 기억력, 암, 신경퇴행성질환, 나아가 약물중독과 기타 정신질환에까지 영향을 미칠 수 있다는 것은 매우 흥미로운 일이다."라고 연구진은 말했다.

연구진은 마우스를 방(房)에 넣고 미약한 전기충격을 가했다. (전기충격의 강도는 인간이 융단 위를 걷거나 문손잡이를 잡을 때 느끼는 정전기의 세기도 비슷한 정도였다.) 그후 연구진은 HDAC 저해제를 마우스의 해마(장·단기 기억력에 관여하는 영역)에 주입하였다. 하루가 지난 후 연구진은 마우스를 다시 방에 넣어 전기충력을 받았던 장소를 얼마나 잘 기억하는지를 알아 보았다. 그 결과 HDAC 저해제를 투여받은 마우스들은 대조군(HDAC 저해제를 투여받지 않은 마우스)에 비해 전기충격을 받은 장소에서 오랫동안 머물러 있는 것으로 나타났다. 한편 연구진이 마우스의 뇌조직을 검사하여, HDAC 저해제를 투여받은 마우스는 대조군보다 해마의 신경연결이 강화된 것을 확인하였다.

"인간의 신변에 어떠한 사건이 발생한 이후에는 뇌에서 기억강화(memory consolidation)가 발생하는 결정적인 기간이 존재한다. 이 기간 동안 특정한 장기기억이 형성되려면 기억에 관여하는 유전자가 활성화되어야 한다. 이 결정적인 기간에 HDAC 저해제를 투여하면 기억력을 향상시킬 수 있다."고 연구진은 말했다.

한편 연구진은 HDAC 저해제가 기억력을 향상시키려면 CBP 단백질의 존재가 필요하다는 것을 발견하였다. CBP가 결핍되도록 유전자조작된 마우스를 대상으로 시험한 결과, CBP가 없는 상황에서는 HDAC 저해제가 기억력을 향상시키지 못하는 것으로 밝혀졌다. 인간의 경우 CBP가 차단되면 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루빈스타인-테이비증후군(Rubinstein-Taybi syndrome) 등과 같은 신경퇴행성 질환이 발생할 수 있다. HDAC 저해제는 CBP의 차단을 극복하여 신경퇴행성 질환을 치료함은 물론 기억력까지도 향상시킬 수 있는 것으로 보인다. 이번 연구는 Neuroscience 6월호에 게재되었다.

SOURCE: "Histone Deacetylase Inhibitors Enhance Memory and Synaptic Plasticity via CREB: CBP-Dependent Transcriptional Activation", J. Neurosci. 2007 27.(초록: http://www.jneurosci.org/cgi/content/abstract/27/23/6128)

정보출처 : http://www.sciencedaily.com/
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