분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2015-11-11 08:32:57 , Hit : 1101
 유전자편집치료에 희망을 준 백혈병치료

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2015110225&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-11-11  
  
  
백혈병을 앓고 있는 한 살된 여자아기인 라일라 (Layla)는 조작된 면역세포를 다른 사람에게서 받아 들일 수 있도록 하는 유전자편집기술을 이용해서 회복 중에 있다. 그녀의 경우는 두 번째 유전자편집치료이다. 첫 번째 경우는 지난 해 HIV환자를 대상으로 이루어졌다. 좀 더 유사한 임상실험이 계획되어 있으며 기업들은 또한 임상치료법을 준비하고 있으며 직접 인간의 신체에 유전자편집효소로 부호화될 수 있었던 DNA를 주입할 것이다.

면역학자인 영국 런던의 그레이트 오몬드 스트리트 어린이 병원(Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust)의 와심 콰심 (Waseem Qasim)은 이 소녀를 치료했으며 내년에 10명에서 12명의 환자들을 대상으로 안전성 실험을 계획화고 있다. 하지만 연구자들이 모든 다른 치료법에 실패한 후에 최후의 선택을 하는 아기들을 치료할 때 이 새로운 기술로 아기들을 치료할 수 있다는 특별한 허가를 받을 수 있어야 한다. 이 치료가 수행된 이후 몇 달 뒤에 콰심은 이 아기는 잘 버티고 있다고 말했다. 그의 연구팀은 이 사례를 플로리다의 올랜도에서 있었던 미국 혈액학회 (American Society of Hematology)에서 발표할 것이다.

이 치료를 수행하기 위해서 연구자들은 건강한 제공자로부터 면역세포인 T-세포를 추출하고 이를 탈렌(TALEN)이라 불리는 DNA를 자르는 효소에 노출시킨다. 이 효소는 면역유전자를 비활성화하게 된다. 비활성화가 이루어지지 않는다면 제공받은 세포는 백혈병 환자에게 주입될 때 공격하게 된다. 이 조작된 유전자는 환자가 복용하고 있는 항암제로부터 새로운 세포를 보호하게 된다. 개별 환자들은 그의 면역체계를 파괴하기 위한 치료를 받게 된다. 이 파괴된 면역체계는 조작된 세포로 대체된다. 이 치료는 백혈병환자에게 영구적인 해결책이 되지 않는다고 콰심은 말했다. 하지만 이 치료법은 일치되는 T세포 제공자를 찾을 수 있을 때 일종의 ‘다리’ 역할을 한다.

사람에게 처음으로 유전자 편집을 사용한 것은 유사한 체외접근법을 사용한다. 지난해에 캘리포니아의 리치몬드에 위치한 상가모 바이오사이언스 (Sangamo BioSciences)사는 12명의 HIV환자를 치료하기 위한 유전자편집세포를 사용하는 임상실험 결과를 발표했다. 탈렌 대신에 연구자들은 다른 종류의 DNA단절 효소인 징크핑거 뉴클레아제 (zinc-finger nuclease, ZFN)를 사용했다. 환자에서 혈액을 추출할 때 ZFN은 HIV의 표적이 되는 T세포 단백질을 만드는 유전자를 자른다. 그리고 이 연구팀은 이 세포를 다시 환자에게 주입하게 된다. 이 연구결과는 긍정적이었다. 발표 당시에 참여한 사람의 절반이 항-레트로바이러스 약물의 복용을 중단했으며 상가모는 <네이처>지에 현재 70여명의 환자들이 치료를 받고 있다고 밝혔다.

하지만 일부 질병에 대해서 유전자를 생체 내에서 유전체 편집을 이해할 수 있게 한다. 단, 만일 표적세포가 혈액보다 제거하기 어려운 조직에 있는 경우에 유전체 편집이 가능하다. 10월에 미국 국립학술원에서 발표된 논문에서 상가노사의 수석과학자인 표도르 우르노프(Fyodor Urnov)는 그의 연구팀은 15마리의 원숭이에게 ZFN을 만들 수 있는 유전자와 정상적인 IX 요소를 담고 있는 바이러스를 주입했다. 이 요소 IX는 간에서 생산되는 혈전단백질로 B형 혈우병을 앓고 있는 사람에게서 돌연변이가 일어난다.

ZFN은 간에서 많은 양이 만들어지는 알부민이라 불리는 단백질을 부호화하는 부분에서 유전체를 자르고 건강한 IX요소유전자를 주입한다. 이 연구팀은 이 원숭이의 간은 훨씬 더 많은 IX요소를 생산한다고 말한다: 이 단백질의 혈액에서의 수준은 10% 정도 증가한다. 우르노프는 이 지점은 다른 유전자들을 주입하기 좋은 부분이며 알부민 유전자들과 인간유전체의 USB포트와 연결시킬 수 있다.

미국보건연구원의 위원회는 DNA를 조작하는데 사용되는 모든 임상실험을 허가했으며 9월에 IX요소 치료법의 인간에 대한 임상실험을 허가했다고 우르노프는 주장했다. 하지만 상가모는 미국 식약청에서 허가를 받아야 한다. 우르노프는 이 기업은 임상실험에 성공한다면 금년 말까지 2016년 초에 임상실험을 시작할 수 있도록 적용할 것이라고 말했다. 상가모는 또한 다른 형태의 체내 유전자편집실험 허가를 신청할 것이며 이것은 혈액질환들과 베타 지중해빈혈(beta thalassemia)에 대한 치료를 포함하고 있다.

상가모사는 사람에 대한 치료법 테스트를 시작하는 유일한 기업이 아니다. 11월 3일에 생명공학기업인 매사추세츠의 캠브리지에 위치한 <에디타스 메디슨(Editas Medicine)>사는 2017년까지 생체 내에서 유전자 편집할 수 있는 치료의 임상실험 시작을 희망하고 있다. 연구자들은 DNA를 부호화하는 크리스퍼-카스9 유전자편집시스템 (CRISPR-Cas9 gene editing system)을 희귀한 눈질환인 레베르 선천성 흑암시 (Leber congenital amaurosis)를 앓고 있는 환자의 눈에 주입하여 돌연변이 유전자를 고칠 것이다.

생체외부와 내부의 치료는 유전체의 다른 부분을 자르거나 돌연변이를 일으킬 수 있지만 생체 내 다양성은 DNA전달벡터가 신체 내에서 주입된 후에 몇 년 동안 활성화된 상태로 남기 때문에 다른 문제를 일으킬 수 있다고 우려하고 있다. 생물학자이면서 혈우병에 대한 요소-IX 유전자 치료접근법을 조사하고 있는 펜실베니아 대학, 필라델피아의 발더 아루다 (Valder Arruda)는 DNA를 자르는 효소에 대한 면역반응과 같은 예상하지 못한 결과가 될 수 있다고 우려하고 있다. 하지만 <상가모>사는 동물연구에서 이러한 파괴적인 영향의 증거를 본 적이 없다고 말했다.

생체내부에서의 편집에서 다른 문제는 표적세포를 실제로 편집하기에 충분한 세포를 확보하고 벡터를 신체의 적절한 부분에 유전자를 전달하도록 하는 것을 포함한다고 콰심은 말했다. 또한 생체 내에서 편집은 치료법을 도울 수 있는 질병리스트가 증가하고 있다. 지난 4월에 합성생물학회에서 발표한 논문에서 노스 캐롤라이나, 더햄의 듀크 대학의 생의학공학자인 찰스 거스바흐 (Charles Gersbach)는 근육퇴행성질환인 근육성이영양증 (muscular dystrophy)을 일으키는 돌연변이를 갖고 있는 실험쥐의 근육에 DNA를 자르는 효소에 대한 부호화하는 바이러스 벡터를 주입했다고 보고했다. 이러한 주입은 근육세포의 약 20%에서 유전자를 교정하는데 성공했으며 이것은 근육운동을 증진시키고 강화한다. 그는 “생체 내에서 유전자 편집의 차세대 움직임”이라고 말했다.

출처: <네이처> 2015년 11월 7일 (Nature doi:10.1038/nature.2015.18737)
원문참조:
Tebas, P. et al. New Engl. J. Med. 370, 901–910 (2014).
Sharma, R. et al. Blood 126, 1777–1784 (2015).

http://www.nature.com/news/leukaemia-success-heralds-wave-of-gene-editing-therapies-1.18737







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