분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2014-09-04 12:15:07 , Hit : 1870
 자연계의 항생제 공장에서 스위치 역할을 하는 소분자 물질


http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2014090046&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-09-04  
    

  
듀크대학 의학부의 과학자들이 전세계의 자연계에서 생성되는 항생제의 3분의 2 이상을 생산하는 토양 세균들인 Streptomyces 속(屬)에서 스위치 역할을 하는 소분자 물질을 발견했다. 연구팀이 ‘Cell’ 최신호에 발표한 논문에 따르면 cyclic-di-GMP라는 소분자와 BldD라는 거대 단백질의 독특한 상호작용이 세균의 영양생식 단계(vegetative phase)를 유지할지 아니면 열심히 항생제를 생산할지를 결정해준다고 한다. 연구팀은 이 스위치를 이용하여 자연계의 항생제 공장 역할을 하는 Streptomyces 속을 조절할 수 있는지를 확인하기를 희망하고 있다.

연구팀은 cyclic-di-GMP이 분자 접착제처럼 BldD 2개를 하나로 연결하여 그람양성균인 Streptomyces 속의 발달을 조절하는 것도 확인했다. 연구를 주도한 Maria A. Schumacher 박사는 “지난 수십 년간 과학자들은 Streptomyces 속에서 어떤 발달 스위치를 켜야지만 정상적인 증식이 차단되고 항생제를 생성시키는 다세포 분화 경로가 시작되는지를 연구해왔다. 이제 우리는 cyclic-di-GMP가 그 스위치라는 것을 알게 되었다. 이제 우리는 이 소분자 물질이 BldD과 어떻게 상호작용하여 기능을 활성화시키는지를 정확하게 파악할 필요가 있다”고 밝혔다.

토양 중에는 많은 미생물이 존재하며, 이들은 다양한 대사산물을 생산하고 있다. 이들 물질 중에는 항생제와 항암물질 등 우리의 신체에 유용한 생리활성 물질들이 포함되어 있다. 여러 미생물들이 생리활성 물질을 생산할 수 있지만, 특히 방선균(Actinomycets)이라고 불리는 토양 세균들이 많이 생산한다고 한다. 방선균의 존재가 알려진 지 100년이 넘는 시간이 흘렀으며, 20세기 중반에 방선균의 일종인 Streptomyces griseus에서 항생제인 스트렙토마이신(streptomycin) 생산이 처음 보고되었다. 이후 지금까지 분리 동정된 방선균은 약 1200종 정도이며, 항암제, 면역억제제, 고지혈증 치료제, 항생제 등 인체의 생리작용을 조절하는 것으로 알려진 물질의 약 70%가 방선균에서 얻어졌다.

방선균 중에서도 Streptomyces 속은 증식 및 분열하는 영양생식 단계와 실들이 서로 얽혀 있는 것과 유사한 모습의 네트워크를 형성하는 특징적인 2가지 생활사를 유지하고 있다. 실들이 서로 얽혀 있는 것처럼 네트워크를 형성하는 2번째 단계에서 Streptomyces 속은 유기 영양분을 흡수하여 항생제나 다른 대사물을 생산한다고 한다. 특히 2번째 단계의 말기에 Streptomyces 속의 세균들은 필라멘트와 같은 분지(branch)를 형성하고, 이들을 연장함으로써 포자(spore)의 나선탑을 만들어내게 된다. 지난 1998년에 Streptomyces 속 세균들의 배양액에서 이들 포자들의 나선탑을 만들어내는 유전자가 발견되었다. 이들 유전자가 항생제 생산에 영향을 주는 BldD 단백질을 인코딩하고 있다고 한다.

이어진 연구에서 BldD는 전사 인자로 불리는 특별한 단백질인 것으로 확인되었다. 전사인자는 DNA에 결합하여 세균의 포자형성(sporulation) 같은 생물학적 경로를 통제하는 수백 종들의 유전자를 켜거나 끌 수 있는 마스터 조절자이다. 그러나 10년 이상의 연구에도 불구하고 이 기작 뒤에 숨어서 실제로 마스터 조절자를 통제하는 브레인 역할을 하는 분자를 찾아내지 못했다고 한다. 그러다가 영국 John Innes Centre의 Streptomyces 전문가들이 cyclic-di-GMP가 BldD의 조절을 받은 여러 전사인자들에 의해서 생성되는 것을 발견했다. 연구팀은 이 소분자 물질이 BldD와 결합하는지를 시험하였으며, 놀랍게도 그러함을 확인했다고 한다. 이후 연구팀은 이들의 상호 작용을 보다 정확하게 알기 위해서 듀크대학의 Schumacher 박사 및 Richard G. Brennan 박사에게 협력 연구를 요청했다고 한다.

듀크대학 연구팀은 X선 결정할 기술을 이용하여 BldD와 cyclic-di-GMP의 복합체의 원자 수순의 3차원 구조를 규명했다. 일반적으로 BldD는 단일분자로 존재하지만 DNA에 결합하거나 포자형성을 억제할 때에는 동일분자가 연결되어서 일을 진행했다고 한다. 또한 연구팀의 3차원 구조에서는 이들 BldD 2분자가 물리적으로 직접 접촉하지 않고 cyclic-di-GMP 4분자를 통하여 연결되는 것으로 확인되었다. Brennan 박사는 “우리는 단백질 데이터베이스와 우리의 기억을 대상으로 조사했지만, 이러한 형태는 처음이었다. 우리는 2개의 단량체(monomer)가 기능을 갖춘 2량체(dimmer)를 형성할 때에 직접적인 상호작용 없이 소분자 접착제를 이용하는 것은 이전에도 본 적이 없었다”고 설명했다.

연구팀은 자신들의 결과를 재확인하기 위하여 S. venezuelae와 S. coelicolor라는 특성에서 차이가 확인되는 다른 Streptomyces 속 세균들의 여러 결정 구조들을 분석했으며, 여기에서도 시험할 때마다 동일한 결과가 확인되었다고 한다. 이제 연구팀은 cyclic-di-GMP와 BldD가 함께 포자 형성 경로를 막고 항생제 생산 경로를 켜는 것을 알게 되었다. 이 복잡한 과정을 보다 자세히 규명한다면 스위치를 자유롭게 켜고 끌 수 있을 것으로 기대되고 있다. 이번 연구는 Long Term EMBO Fellowship (ALTF 693-2012), Leopoldina Postdoctoral Fellowship, Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BB/H006125/1), MET Institute Strategic Programme 등으로부터 자금 지원을 받았다.


Journal Reference: Natalia Tschowri, Maria A. Schumacher, Susan Schlimpert, Naga babu Chinnam, Kim C. Findlay, Richard G. Brennan, Mark J. Buttner. Tetrameric c-di-GMP Mediates Effective Transcription Factor Dimerization to Control Streptomyces Development. Cell, 2014; 158 (5): 1136 DOI: 10.1016/j.cell.2014.07.022



http://www.sciencedaily.com/releases/2014/08/140828135855.htm







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